Αμέσως μετά την εισβολή των Πελοποννησίων στην Αττική επαναστάτησε η Λέσβος - εκτός από τη Μήθυμνα. Το σχέδιό τους ήταν να κλείσουν πρώτα τα λιμάνια τους με προσχώσεις, να τελειώσουν τα τείχη τους και το αρμάτωμα του στόλου τους και να τους έρθουν από τον Εύξεινο Πόντο τοξότες και στάρι και όσα άλλα εφόδια είχαν στείλει να φέρουν απ' εκεί.

Αλλά οι Τενέδιοι, που ήσαν εχθροί τους, και η Μυθημναίοι, και μερικοί ακόμα από τους Μυτιληναίους που είχαν αντίθετα φρονήματα και ήσαν πρόξενοι των Αθηναίων, ειδοποίησαν την Αθήνα ότι οι Μυτιληναίοι προσπαθούν να υποτάξουν με τη βία ολόκληρο το νησί, ότι είναι συνεννοημένοι με τους Λακεδαιμόνιους και τους Βοιωτούς, που είναι ομόφυλοί τους, κ' ετοιμάζονται βιαστικά να επαναστατήσουν και ότι, αν οι Αθηναίοι δεν ενεργήσουν γρήγορα για να τους προλάβουν, θα χάσουν τη Λέσβο.

Οι Αθηναίοι, όμως, που είχαν υποστεί μεγάλη δοκιμασία από την επιδημία κι από τον πόλεμο που είχε μόλις αρχίσει αλλά είχε φουντώσει, θεωρούσαν ότι ήταν εξαιρετικά σοβαρό ν' αρχίσουν κι άλλον πόλεμο με τη Λέσβο που είχε στόλο και δύναμη άθικτα και δεν ήθελαν στην αρχή να πιστέψουν τις πληροφορίες, ελπίζοντας ότι οι καταγγελίες δεν ήσαν σωστές. Αλλά όταν έστειλαν πρέσβεις και δεν μπόρεσαν να πείσουν τους Μυτιληναίους να παραιτηθούν από το σχέδιό τους να υποτάξουν όλο το νησί και να σταματήσουν τις προετοιμασίες τους, φοβήθηκαν και θέλησαν να προλάβουν τις εξελίξεις στέλνοντας, ξαφνικά, 40 καράβια που έτυχε να είναι έτοιμα, για εκστρατεία γύρω από την Πελοπόννησο. Αρχηγός τους, με άλλους δύο, ήταν ο Κλεϊππίδης του Δεινίου. Οι Αθηναίοι, καθώς φαίνεται, είχαν πληροφορηθεί ότι οι Μυτιληναίοι εόρταζαν την εορτή του Απόλλωνος του Μαλόεντος έξω από την πόλη τουη, ότι στην εορτή πάνε όλοι οι κάτοικοι και ότι, εάν έκαναν γρήγορα, υπήρχε πιθανότητα να τους αιφνιδιάσουν. Αν πετύχαινε το εγχείρημα, τότε όλα θα ήσαν εντάξει. Αν όχι τότε θα πρόσταζαν τους Μυτιληναίους να παραδώσουν το στόλο τους και να κατεδαφίσουν τα τείχη τους. Αν απέρριπταν τους όρους αυτούς, τότε θα τους πολεμούσαν. Ο στόλος έφυγε, αλλά οι Αθηναίοι κράτησαν τα δέκα Μυτιληναϊκά καράβια που, σύμφωνα με τους όρους της συμμαχίας, ήσαν στον Πειραιά και φυλάκισαν τα πληρώματά τους. Κάποιος όμως πέρασε πεζός στη Γεραιστό όπου πέτυχε ένα εμπορικό που έφευγε, κ' έφτασε σε τρεις μέρες στη Μυτιλήνη όπου πληροφόρησε τους Μυτιληναίους για την εκστρατεία. Έτσι όχι μόνο δεν βγήκαν να πάνε στον Μαλόεντα, αλλά ενίσχυσαν τα τείχη τους όπου ήσαν μισοτελειωμένα, συμπλήρωσαν την απόφραξη των λιμανιών τους κ' έβαλαν φρουρές.

Οι Αθηναίοι έφτασαν μετά από λίγο και, όταν είδαν την κατάσταση, οι στρατηγοί τους διαμήνυσαν στους Μυτιληναίους τα όσα είχαν διαταγή να τους πουν. Οι Μυτιληναίοι, απροετοίμαστοι, βρέθηκαν ξαφνικά στην ανάγκη να πολεμήσουν. Έβγαλαν το στόλο τους σε μικρή απόσταση από το λιμάνι για να ναυμαχήσουν, αλλά τους καταδίωξαν τα αθηναϊκά πολεμικά και τότε άρχισαν διαπραγματεύσεις με τους στρατηγούς, έχοντας σκοπό ν' απαλλαγούν, αν μπορούσαν από την παρουσία του στόλου, κάνοντας συμφωνία με ήπιους όρους. Οι Αθηναίοι στρατηγοί δέχτηκαν κι αυτοί να διαπραγματευτούν από φόβο μήπως δεν έχουν αρκετές δυνάμεις για να πολεμήσουν εναντίον ολόκληρης της Λέσβου. Έγινε ανακωχή και οι Μυτιληναίοι έστειλαν στην Αθήνα αντιπροσώπους - μεταξύ τους ήταν κ' ένας καταδότης που είχε ειδοποιήσει τους Αθηναίους, αλλά είχε τώρα μετανοιώσει - για να πείσουν τους Αθηναίους ν' αποσύρουν το στόλο τους δίνοντάς τους την υπόσχεση ότι δε θ' αποστατήσουν. Ταυτόχρονα όμως και επειδή δεν ήλπιζαν ότι θα πετύχουν τίποτε στην Αθήνα, έστειλαν πρέσβεις και στη Λακεδαίμονα με πολεμικό που κατόρθωσε να περάσει απαρατήρητο από τον αθηναϊκό στόλο που ναυλοχούσε στην Μαλέα, βορινά από την πόλη της Μυτιλήνης. Οι πρέσβεις ταλαιπωρήθηκαν διασχίζοντας το Αιγαίο κ' έφτασαν στη Λακεδαίμονα όπου άρχισαν να ενεργούν για να σταλλεί βοήθεια.

Οι πρέσβεις που είχαν πάει στην Αθήνα γύρισαν άπρακτοι και οι Μυτιληναίοι, μ' όλη την υπόλοιπη Λέσβο - εκτός από τη Μήθυμνα, άρχισαν τις εχθροπραξίες. Η Μήθυμνα, η Ίμβρος, η Λήμνος και μερικοί άλλοι σύμμαχοι, έστειλαν βοήθεια στους Αθηναίους. Οι Μυτιληναίοι έκαναν μια έξοδο με όλο τους τον στρατό εναντίον του στρατοπέδου των Αθηναίων. Έγινε μάχη στην οποία μάλλον επι,κράτησαν οι Μυτιληναίοι, δεν είχαν όμως αυτοπεποίθηση και εν τόλμησαν να περάσουν τη νύχτα έξω από τα τείχη, αλλά γύρισαν πίσω στην πολιτεία όπου έμειναν άπρακτοι. Δεν ήθελαν να ριψοκινδυνέψουν νέα αναμέτρηση προτού έρθει, αν ερχόταν βοήθεια από την Πελοπόννησο ή από αλλού. Πραγματικά έφτασαν ο Σπαρτιάτης Μελέας και ο Θηβαίος Ερμαιώνδας που είχαν σταλλεί πριν επαναστατήσει η Μυτιλήνη, αλλά δεν μπόρεσαν να φτάσουν πριν από τον αθηναϊκό στόλο. Έφτασαν μετά τη μάχη κι αποβιβάστηκαν κρυφά με πολεμικό. Συμβούλεψαν τους Μυτιληναίους να στείλουν με άλλο πολεμικό άλλους πρέσβεις που θα πήγαιναν μαζί τους. Έτσι κι έγινε.

Οι Αθηναίοι ενθαρρύνθηκαν πολύ απ' την αδράνεια των Μυτιληναίων. Κάλεσαν και άλλους συμμάχους οι οποίοι, βλέποντας ότι οι Λέσβιοι δεν πρόβαλλαν αντίσταση άξια λόγου, έστειλαν πρόθυμα βοήθεια. Μεταστάθμευσαν το στόλο τους στο νότιο μέρος της Μυτιλήνης, έστησαν δύο οχυρωμένα στρατόπεδα από τις δύο μεριές της πολιτείας και οργάνωσαν τον αποκλεισμό και των δύο λιμανιών. Έτσι αποκλείσαν τους Μυτιληναίους από τη θάλασσα, αλλά στη στεριά επικρατούσαν εκείνοι με τη βοήθεια των άλλων Λεσβίων. Οι Αθηναίοι κρατούσαν μια μικρή περιοχή γύρω από τα στρατόπεδά τους, ενώ την Μαλέα την χρησιμοποιούσαν για λιμάνι και για αγορά.

Οι πρέσβεις της Μυτιλήνης που είχαν σταλεί με το πρώτο καράβι, πήγαν στην Ολυμπία όπου οι Λακε δαίμονες τους είχαν καλέσει να πάνε για να τους ακούσουν όλοι οι σύμμαχοι. Όταν τελείωσαν οι αγώνες και οι γιορτές έγινε η συνέλευση και οι πρέσβεις της Μυτιλήνης μίλησαν. Οι Λακεδαιμόνιοι και οι σύμμαχοι, αφού τους άκουσαν, δέχτηκαν τις προτάσεις τους κ' έκαναν συμμαχία μαζί τους. Επίσης δέχθηκαν να ξανακάνουν εισβολή στην Αττική. Δόθηκαν διαταγές σ' όλους τους συμμάχους που ήσαν παρόντες, να συγκεντρωθούν γρήγορα στον Ισθμό με τα δύο τρίτα ο καθένας του στρατού του για εισβολή στην Αττική. Πρώτοι έφτασαν στον ισθμό οι Λακεδαιμόνιοι και άρχισαν να κατασκευάζουν μηχανές για να σύρουν τα καράβια επάνω από τον Ισθμό από τον Κορινθιακό στο Σαρωνικό κόλπο, για να επιτεθούν της Αθήνας με στρατό και στόλο. Οι Λακεδαιμόνιοι έδειχναν μεγάλη δραστηριότητα, αλλ' οι σύμμαχοι αργούσαν να συγκεντρωθούν, γιατί ήταν η εποχή της συγκομιδής και είχαν πολύ λίγη διάθεση για εκστρατεία.

Οι Αθηναίοι κατάλαβαν ότι οι Λακεδαιμόνιοι ετοίμαζαν την εκστρατεία αυτή, επειδή νόμιζαν πως είχαν απέναντί τους εξαντλημένο αντίπαλο. Για να τους δείξουν ότι σφάλλουν και ότι μπορούν εύκολα να τους αποκρούσουν χωρίς ν' ανακαλέσουν τις μοίρες τους ούτε από τη Λέσβο, ούτε από την Πελοπόννησο, ετοίμασαν 100 καράβια με πληρώματα Αθηναίους πολίτες και μετοίκους. Πήγαν στον Ισθμό κ' έκαναν ναυτική επίδειξη και διάφορες επιδρομές στις ακτές τις Πελοποννήσου, σ' όποιο σημείο ήθελαν. Οι Λακεδαιμόνιοι βλέποντας πόσο είχαν σφάλει στους υπολογισμούς τους, κατάλαβαν ότι οι Λέσβιοι τους είχαν πει ψέματα κ' έκριναν πως η θέση τους ήταν δύσκολη, αφού και οι σύμμαχοί τους αργούσαν ναρθούν, και τους έφτανε η είδηση ότι τριάντα αθηναϊκά καράβια που παράπλεαν την Πελοπόννησο λεηλατούσαν τη γη γύρω στη Σπάρτη. Αποφάσισαν να γυρίσουν στην πατρίδα τους. Αργότερα, όμως, άρχισαν να ετοιμάζουν στόλο για να τον στείλουν στη Λέσβο. Έδωσαν διαταγές στους συμμάχους τους να ετοιμάσουν 40 καράβια και διόρισαν ναύαρχο τον Αλκίδα που θα ήταν γενικός αρχηγός της εκστρατείας. Αλλά και οι Αθηναίοι αποσύραν 100 καράβια τους όταν είδαν τους Λακεδαιμόνιους να φεύγουν.

Την εποχή που οι Αθηναίοι ήσαν στον Ισθμό, οι Μυτιληναίοι με μερικούς μισθοφόρους τους, έκαναν εκστρατεία από στεριά εναντίον της Μήθυμνας, με την ελπίδα ότι θα την κυριέψουν με προδοσία. Αλλά όταν έκαναν επίθεση και είδαν ότι τα πράγματα δεν προχωρούσαν όπως τα περίμεναν, υποχώρησαν και πήγαν στην Άντισσα, την Πύρρα και την Ερεσό. Αφού στερέωσαν τη θέση τους σ' αυτές τις πολιτείες και ενίσχυσαν τα τείχη τους, γύρισαν όσο μπορούσαν πιο γρήγορα στη Λέσβο. Αλλά όταν αποσύρθηκαν, οι Μηθύμνιοι έκαναν εκστρατεία εναντίον της Άντισσας. Οι Αντισσαίοι, όμως, και μερικοί μισθοφόροι τους έκαναν έξοδο και τους νίκησαν. Σκοτώθηκαν πολλοί και οι άλλοι έφυγαν όσο μπορούσαν πιο γρήγορα. Όταν οι Αθηναίοι πληροφορήθηκαν ότι οι Μυτιληναίοι κυριαρχούσαν στην ύπαιθρο και ότι οι οπλίτες τους δεν ήσαν αρκετοί για να τους κρατούν σε αποκλεισμό, έστειλαν, όταν άρχιζε το φθινόπωρο, 1.000 Αθηναίους οπλίτες με στρατηγό τον Πάχητα του Επικούρου. Οι οπλίτες αυτοί που, για το ταξίδι κωπηλάτησαν οι ίδιοι, μόλις έφτασαν έχτισαν ένα απλό τείχος γύρω από την Μυτιλήνη και την αποκλείσαν. Σε μερικά οχυρά σημεία έχτισαν πρόσθετους μικρούς πύργους.

Οι Αθηναίοι, έχοντας ανάγκη από χρήματα για την πολιορκία, πλήρωσαν οι ίδιοι έκτακτη εισφορά διακόσια τάλαντα κ' έστειλεν 12 καράβια με στρατηγούς τον Λυσικλή και τέσσερις άλλους για να εισπράξουν φόρους από τους συμμάχους. Ο Λυσικλής περιόδευε και εισέπραττε φόρους και προχώρησε από τη Μυούντα της Καρίας στην κοιλάδα του Μαιάνδρου, μέχρι του Σανδίου λόφου. Αλλά του επιτέθηκαν οι Κάρες και οι Αναιίτες. Στη μάχη σκοτώθηκε ο ίδιος και άλλοι πολλοί στρατιώτες.

Προς το τέλος του χειμώνα οι Λακεδαιμόνιοι έστειλαν στη Μυτιλήνη, με πολεμικό το Σπαρτιάτη Σάλαιθο. Αποβιβάστηκε στην Πύρρα κι από κει, ακολουθώντας πεζός μια χαράδρα, μπόρεσε να περάσει απαρατήρητος τα πολιορκητικά έργα και να μπη στην Μυτιλήνη όπου είπε στους αρχηγούς ότι ετοιμάζεται εισβολή στην Αττική, ότι θα φτάσουν σύντομα 40 καράβια για να τους βοηθήσουν και ότι τον είχαν στείλει τον ίδιο για να τους τ' αναγγείλει και να πάρη όλα τα αναγκαία μέτρα. Οι Μυτιληναίοι πήραν θάρρος και είχαν λιγότερη διάθεση να συμβιβαστούν με τους Αθηναίους.