Το φθινόπωρο του 337, οι γιοί του Κωνσταντίνου συναντήθηκαν στην Παννονία, στα Βαλκάνια, για να μοιράσουν την αυτοκρατορία μεταξύ τους. ο Κωνσταντίνος Β', ο μεσαίος αδελφός, ανέλαβε τον έλεγχο των ανατολικών επαρχιών και της Θράκης. Ο Κώνστας πήρε το υπόλοιπο των Βαλκανίων, καθώς και την Ιταλία και την Αφρική, ενώ ο μεγαλύτερος, και κατά πάσα πιθανότητα νόθος γιος, ο Κωνσταντίνος Β', ανέλαβε τη Βρετανία, τη Γαλατία και την Ισπανία.

Ολοφάνερα δυσαρεστημένος με αυτή τη μοιρασιά, ο Κωνσταντίνος Β' οργάνωσε μια ανεπιτυχή επίθεση εναντίον της Ιταλίας, κατά τη διάρκεια της οποίας ο ίδιος σκοτώθηκε κοντά στην Ακυληία το 340, ενώ οι προηγούμενες κτήσεις του περιήλθαν στον νεότερο αδελφό του. Στα ανατολικά ο Πέρσης σάχης Σαπώρ Β' θέλησε να εκμεταλλευτεί την πολιτική αποδιοργάνωση που προκαλεί συνήθως η μεταβίβαση εξουσίας και οργάνωσε μια σειρά επιθέσεις στην παραμεθόρια πόλη Νίσιβη. Η πρώτη από αυτές πρέπει να πραγματοποιήθηκε ήδη το καλοκαίρι του 337, ενώ δύο ακόμα περσικές επιδρομές έγιναν το 346 και το 350.

Από 337 ως το 350, ο Κωνστάντιος έχοντας ως βάση την Αντιόχεια, όπου είχε εγκατασταθεί, αφιερώνεται στον αγώνα κατά των Περσών στην Ανατολή: αποκαθιστά τη ρωμαϊκή επιρροή στην Αρμενία και εμποδίζει τις περσικές επιδρομές στη Μεσοποταμία, επιλέγοντας μια σώφρονα στρατηγική, που περιορίζεται στην υπεράσπιση των οχυρωμένων πόλεων αποφεύγοντας κατά το δυνατόν τις τακτικές μάχες.

Ο Κωνστάντιος ήταν ένας καχύποπτος άνδρας και ως χριστιανός λιγότερο ρεαλιστής από τον πατέρα του. Οι στρατιωτικές του ικανότητες, ωστόσο, σε συνδυασμό με την ευσυνειδησία του ως ηγεμόνα κέρδισαν τον θαυμασμό πολλών από τους υπηκόους του των ανατολικών επαρχιών. Το μυστικό της επιτυχίας του Κωνστάντιου φαίνεται ότι ήταν ο συνδυασμός της στρατιωτικής δεινότητας και της συνετής χρήσης των χορηγιών. Κατά τη διάρκεια της βασιλείας του, η Κωνσταντινούπολη εξωραΐστηκε ακόμα περισσότερο, η σύγκλητός της διευρύνθηκε σημαντικά και οι συγκλητικοί της απολάμβαναν τιμές ισάξιες με αυτές των ομολόγων τους στη Ρώμη.

Ενώ ο Κωνστάντιος Β' φαίνεται να συνέχισε τα κατορθώματα του πατέρα του, ο αδελφός του Κώνστας, δεν διαχειρίστηκε τις κρατικές υποθέσεις με την ίδια σύνεση στη Δύση. Κατηγορήθηκε για τους κακούς συμβούλους του ενώ το αυλικό περιβάλλον του επικρίθηκε αυστηρά για ατασθαλίες. Αν και ο Κώνστας νομοθέτησε εναντίον της ομοφυλοφιλίας, μεταγενέστερες πηγές αναφέρουν ότι διατηρούσε ένα είδος αρσενικού χαρεμιού με αιχμαλώτους πολέμου. Το 350 ανατράπηκε ύστερα από πραξικόπημα και αντικαταστάθηκε από έναν αξιωματικό του στρατού γερμανικής καταγωγής (Λαιτό) που ονομαζόταν Μαγνέντιος.

Αυτή η ενέργεια προκάλεσε αναπόφευκτα την οργή του Κωνστάντιου, ο οποίος αναχωρεί για τη Δύση. Φεύγοντας εμπιστεύεται την Ανατολή στον εξάδελφό του Γάλλο που τον αναγορεύει καίσαρα το 351. Λόγω της αδεξιότητας και των υπερβολών του, ο Γάλλος, που έφτασε μέχρι του σημείου να βάλει να δολοφονήσουν στην Αντιόχεια τους απεσταλμένους του αυτοκράτορα, ανακαλείται στην Ιταλία, όπου αποκεφαλίζεται το 354. Στη συνέχεια καταδίωξε τον στρατό του σφετεριστή πρώτα στα Βαλκάνια, μετά στην Ιταλία και τελικά στη Γαλατία, όπου το 353 ο Μαγνέντιος ηττήθηκε οριστικά και στη συνέχεια αυτοκτονεί.

Με την παραμονή του Κωνστάντιου στη Δύση προέκυψε το θέμα του ποιος θα είχε την επίβλεψη της Ανατολής, όπου οι Πέρσες αποτελούσαν μόνιμη απειλή. Όντας ο ίδιος άτεκνος, ο Κωνστάντιος έπρεπε να στραφεί στους βασιλικούς απογόνους που επέζησαν της σφαγής του 337, και το 351 διόρισε ως καίσαρα τον Γάλλο. Η περίοδος βασιλείας του Γάλλου στην Ανατολή χαρακτηρίζεται κυρίως από την έφεσή του στην άσκηση άσκοπης βίας. Ο Κωνστάντιος δεν μπορούσε να επιτρέψει την αποξένωση της Ανατολής και το 354, με χαρακτηριστική διορατικότητα, κάλεσε επιτακτικά τον Γάλλο κοντά του και διέταξε την εκτέλεσή του. Ασχολήθηκε στη συνέχεια με μια σειρά εκστρατείες εναντίον βαρβάρων στασιαστών κατά μήκος του ποταμού Ρήνου. Το 355, διόρισε ως καίσαρα τον ετεροθαλή αδελφό του Γάλλου, Ιουλιανό, στον οποίο εμπιστεύθηκε την επίβλεψη της Γαλατίας, καθώς ο ίδιος αναχώρησε σε εκστρατεία στο σύνορο του Δούναβη.

Ο Κωνστάντιος θα πρέπει να είχε καταλάβει ότι ο Ιουλιανός δεν είχε ιδιαίτερους λόγους να τον συμπαθεί. Στο κάτω κάτω, ο αυτοκράτορας ήταν συνένοχος στον θάνατο σχεδόν όλων των στενών συγγενών του Ιουλιανού, ενώ από το 342 μέχρι το 348, τόσο ο Γάλλος όσο και ο Ιουλιανός ήταν ουσιαστικά έγκλειστοι σε ένα παλάτι της Καππαδοκίας. Από το 348, όμως, δόθηκαν στον Ιουλιανό κάποια περιθώρια ελευθερίας και του επετράπη να ταξιδέψει πρώτα στην Κωνσταντινούπολη και μετά στη Νικομήδεια, στην Έφεσο και για σύντομο χρονικό διάστημα στην Αθήνα, όπου είχε την ευκαιρία να αποκτήσει πλούσια παιδεία. Αυτός ο 24χρονος φιλομαθής νέος δεν φαινόταν σε καμιά περίπτωση ικανός να απειλήσει τον Κωνστάντιο που είχε όλο τον στρατό με το μέρος του.

Το 359, οι Πέρσες κατέλαβαν το σημαντικό παραμεθόριο οχυρό της Άμιδας και τον επόμενο χρόνο εκπόρθησαν δύο ακόμα ρωμαϊκά φυλάκια. Ο Κωνστάντιος αναγκάστηκε να επιστρέψει στην Αντιόχεια και να προετοιμαστεί για πόλεμο. Από το 357, και από τότε που ο Κωνστάντιος εξεστράτευσε στον Δούναβη, ο Ιουλιανός ήταν ουσιαστικά ο μοναδικός εκπρόσωπος της αυτοκρατορικής εξουσίας στις δυτικές επαρχίες, ευθύνη στην οποία ανταποκρίθηκε με ιδιαίτερο ενθουσιασμό. Ύστερα από διάφορες εντυπωσιακές εκστρατείες, ο Ιουλιανός κατάφερε να εκκαθαρίσει τη Βόρεια Γαλατία από τους βάρβαρους επιδρομείς και να επιδείξει την ισχύ του ρωμαϊκού στρατού πέρα από τον Ρήνο. Παράλληλα αναδιοργάνωσε το φορολογικό σύστημα στη Γαλατία προς όφελος τόσο του αυτοκρατορικού ταμείου όσο και των φορολογουμένων υποτελών. Ο Ιουλιανός αποδεικνυόταν όχι μόνο ένας ικανός στρατηγός, αλλά και ένας ικανός και δίκαιος διαχειριστής.

Η επιτυχία του Ιουλιανού φαίνεται να θορύβησε κάπως τον Κωνστάντιο. Κατά συνέπεια, στις αρχές του 360, ο αυτοκράτορας διέταξε ένα σημαντικό τμήμα του στρατού του Ιουλιανού να μετακινηθεί ανατολικά για τις ανάγκες του περσικού πολέμου. Ο Ιουλιανός θα πρέπει να ερμήνευσε αυτή την κίνηση ως εσκεμμένη προσπάθεια υπονόμευσης της θέσης του. Πολύ σύντομα, πράγματι, ο στρατός του Ιουλιανού επρόκειτο να μετακινηθεί προς ανατολάς σε αριθμό όμως που ο Κωνστάντιος δεν είχε καν υποψιαστεί. Διότι τον Φεβρουάριο του 360, τα στρατεύματα του Ιουλιανού τον ανακήρυξαν αύγουστο. Ο Κωνστάντιος δεν θέλησε να ανεχθεί την παραμικρή μείωση της δικής του εξουσίας, και το 361 ο Ιουλιανός και ο στρατός του ξεκίνησαν μια μακρά εκστρατεία προς ανατολάς, για να επιλύσουν το ζήτημα του αυτοκρατορικού τίτλου με τη δύναμη των όπλων. Ο Κωνστάντιος εγκατέλειψε την Αντιόχεια για να αντιμετωπίσει άμεσα την πρόκληση. Καθώς όμως αυτός και ο στρατός του συνέχιζαν την προέλασή τους στην Κιλικία, ο Κωνστάντιος αρρώστησε με υψηλό πυρετό που προκάλεσε τελικά τον θάνατό του 3 Νοεμβρίου 361. Οι σύμβουλοι του εκλιπόντος αυτοκράτορα συμφώνησαν να αναγνωρίσουν τον Ιουλιανό ως τον ανώτατο άρχοντα του ρωμαϊκού κόσμου και έστειλαν δύο αξιωματικούς για να τον προσκαλέσουν να αναλάβει πάραυτα την ηγεσία της Ανατολής, η οποία ήταν έτοιμη να πειθαρχήσει στις εντολές του. Ο Ιουλιανός έσπευσε αμέσως στην Κωνσταντινούπολη.